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前列腺癌發(fā)生和發(fā)展與雄激素受體（AR）信號密切相關。因此，雄激素剝奪療法（ADT）即通過手術或藥物方式抑制雄激素信號，已成為前列腺癌患者的主要治療方法。多數(shù)患者開始接受ADT時療效顯著，但經(jīng)過1-2年治療后，幾乎所有的患者都將發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。
細胞可塑性調(diào)控是導致前列腺癌內(nèi)分泌治療耐受的重要原因之一。然而既往的研究集中關注腫瘤細胞本身的命運決定，微環(huán)境如何感知靶向藥物進而發(fā)生重塑促進腫瘤進展的機制仍不清楚。腫瘤成纖維細胞（CAF）是腫瘤基質中最豐富的細胞類型之一，呈現(xiàn)異質性與表型可塑性，表現(xiàn)為不同狀態(tài)或表型之間的CAF細胞相互轉換。炎癥性成纖維細胞（iCAF）和肌成纖維細胞（myCAF）是兩類常見的CAF細胞，功能各異并常常互斥。IL-1誘導JAK/STAT激活產(chǎn)生iCAF，而TGF-β則拮抗這一過程促進myCAF轉化。最近的研究發(fā)現(xiàn)一種新的CAF亞型，即抗原呈遞或免疫調(diào)節(jié)類CAF（apCAF）。在體外，iCAFs、myCAFs和apCAFs可以根據(jù)培養(yǎng)條件相互轉化。然而，CAFs如何感知疾病演進和/或治療，在體內(nèi)啟動相互轉化程序促進腫瘤進展及耐藥的機制有待進一步研究。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿課題組聯(lián)合中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院黃海以及中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學中心大坪醫(yī)院江軍團隊，在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Antiandrogen treatment induces stromal cell reprogramming to promote castration resistance in prostate cancer的研究論文。
該項研究揭示了雄激素剝奪治療誘導的SPP1+myCAFs是驅動去勢抵抗性前列腺癌發(fā)展的關鍵基質成分，并深入研究了該群CAFs的起源與作用機制。研究深化了我們對靶向藥物作用下微環(huán)境重塑決定細胞命運影響腫瘤進展的認知，為靶向CAFs可塑性提高內(nèi)分泌治療有效性提供了新的策略和理論依據(jù)。
研究團隊分析不同發(fā)展階段的小鼠前列腺癌單細胞轉錄組的細胞類群變化，發(fā)現(xiàn)了一群在雄激素剝奪治療下產(chǎn)生，以表達功能性蛋白SPP1及膜蛋白CD90, CD29，PDPN為特征的肌成纖維細胞。通過遺傳小鼠、病人PDX模型，證實這種肌成纖維細胞可以旁分泌SPP1激活腫瘤細胞的ERK信號，促進前列腺癌去勢抵抗，因而也將其稱為CRPC-CAFs。利用基于白喉毒素的系統(tǒng)清除SPP1+ CRPC-CAFs或在CRPC-CAFs中敲除Spp1可以恢復腫瘤對雄激素剝奪的敏感性。那么CRPC-CAFs的起源及其轉化機制是什么？
研究團隊通過單細胞擬時序分析及譜系示蹤等實驗技術，結合基因工程小鼠、類器官等疾病模型，揭示CRPC-CAFs來源于雄激素剝奪敏感的前列腺癌中的炎癥相關成纖維細胞。
機制研究表明抗雄治療是導致成纖維細胞中TGF-β信號活化的先決條件，而TGF-β信號激活誘導前列腺癌中的CAFs細胞重編程。該過程中雄激素剝奪激活TGFBR1轉錄，促進TGF-β信號傳導，進而促進SOX4表達。轉錄因子SOX4通過和SWI/SNF互作重塑染色質可及性，使PDGFRα+炎癥相關成纖維細胞分化為肌成纖維樣CRPC-CAFs。因此抑制CAFs轉化或者阻斷SPP1/ERK信號通路均可以有效提高內(nèi)分泌治療的有效性。
CRPC-CAFs起源、轉化、作用機制及示意圖
該工作闡釋了抗雄治療在抑制腫瘤細胞生長的同時也重塑微環(huán)境中CAF細胞，導致抗雄治療失效。因此靶向CAFs轉化或旁分泌機制，結合內(nèi)分泌抗癌治療，是具有潛力的CRPC治療手段，有望改善晚期前列腺癌患者治療不佳的現(xiàn)狀。
中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生王瀚鈴、副研究員李霓以及陸軍軍醫(yī)大學附屬大坪醫(yī)院劉秋禮博士為論文共同第一作者。中科院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院泌尿外科黃海主任以及陸軍特色醫(yī)學中心大坪醫(yī)院江軍主任為論文共同通訊作者。該工作還受到中科院上海藥物研究所譚敏佳研究員，四川大學附屬華西第二醫(yī)院李沁桐教授，南京醫(yī)科大學王曉明教授，中國農(nóng)業(yè)大學于正權教授，上海交通大學仁濟醫(yī)院董柏君主任，上海市第十人民醫(yī)院楊斌主任，武漢同濟醫(yī)院王志華主任和西安交大第一附屬醫(yī)院李磊主任的大力支持及幫助。
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